Раствор для приема внутрь светло-желтого или желтого цвета, прозрачный.

Вспомогательные вещества: макрогола глицерилгидроксистеарат - 10.2 мг, вода очищенная - 69.2 мг, натрия хлорид - 3.6 мг, натрия цитрат - 2.0 мг, натрия сахаринат - 4.1 мг, калия ацесульфам - 4.1 мг, лимонная кислота безводная - 1.1 мг, этанол - 356.3 мг, пропиленгликоль - 152.7 мг, левоментол - 0.5 мг, повидон К-30 - 30.5 мг, глицерол - 59.6 мг, сироп кукурузный с высоким содержанием фруктозы - 168.6 мг, ароматизатор магнасвит-110 (2Х) - 29.5 мг, масло ментоловое - 3.1 мг, ароматизатор ванильный - 12.7 мг, вкусовая синтезированная добавка - 10.2 мг.

60 мл - флаконы из полиэтилентерефталата (5) в комплекте с дозаторами (5 шт.) - пачки картонные.

Комбинированный противовирусный препарат, который содержит в своем составе лопинавир и ритонавир.

Механизм действия

Лопинавир является ингибитором протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2 вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и тем самым обеспечивает противовирусную активность препарата. Ингибирование протеазы ВИЧ препятствует синтезу белков вируса и предотвращает расщепление полипептида gag-pol, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса.

Ритонавир ингибирует опосредованный изоферментом CYP3A4 метаболизм лопинавира в печени, что приводит к повышению концентрации лопинавира в плазме крови. Ритонавир также является ингибитором протеазы ВИЧ.

Резистентность

Изоляты ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к лопинавиру были выделены in vitro. Наличие ритонавира не влияло на выделение лопинавир-резистентных вирусов in vitro.

В клиническом исследовании в ходе антиретровирусного (АРВ) лечения пациентов, ранее не получавших терапию, были проанализированы вирусные изоляты от каждого пациента с концентрацией РНК ВИЧ в плазме крови более 400 копий/мл на 24, 32, 40 и/или 48 неделе. У всех 37 оцениваемых пациентов, получавших лечение лопинавиром/ритонавиром, отсутствовали признаки генотипической или фенотипической резистентности к лопинавиру/ритонавиру. У детей, не получавших ранее АРВ терапию, резистентность к лопинавиру/ритонавиру также не выявлена.

Во II фазе клинических исследований препарата Калетра^® среди 227 ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших и не получавших ранее антиретровирусную терапию, у 4 из 23 пациентов с вирусологической неэффективностью терапии (РНК ВИЧ >400 копий/мл) было обнаружено снижение чувствительности к лопинавиру через 12-100 недель терапии препаратом Калетра^®; 3 из 4 пациентов получали ранее один из ингибиторов протеазы ВИЧ (нелфинавир, саквинавир или индинавир), 1 из 4 пациентов - комбинированную терапию ингибиторами протеазы ВИЧ (индинавир, саквинавир и ритонавир). Все 4 пациента имели, по крайней мере, 4 мутации, ассоциированные с резистентностью к ингибиторам протеазы ВИЧ непосредственно до начала терапии препаратом Калетра^®. Дальнейшее повышение вирусной нагрузки было связано с появлением дополнительных мутаций, связанных с развитием резистентности к ингибиторам протеазы ВИЧ. Однако, этих данных недостаточно для идентификации мутаций, ответственных за развитие резистентности к лопинавиру.

Перекрестная резистентность

Недостаточно данных о развитии перекрестной резистентности на фоне терапии лопинавиром/ритонавиром.

Вирусологический ответ на терапию лопинавиром/ритонавиром изменялся в присутствии 3 и более из перечисленных далее аминокислотных замен в гене протеазы ВИЧ: L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, L33F, M36I, I47V, G48V, I54L/T/V, V82A/C/F/S/T, I84V.

Клиническое значение снижения чувствительности к лопинавиру in vitro изучали на основании вирусологического ответа на терапию лопинавиром/ритонавиром в зависимости от исходного генотипа и фенотипа вируса у 56 пациентов с РНК ВИЧ выше 1000 копий/мл, получавших ранее терапию нелфинавиром, индинавиром, саквинавиром или ритонавиром (исследование М98-957). В этом исследовании пациентам назначали лопинавир/ритонавир в одной из двух доз в комбинации с эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. До начала терапии ЕС₅₀ (концентрация препарата, необходимая для подавления репликации 50% вирусов) лопинавира в отношении 56 штаммов вируса была в 0.5-96 раз выше ЕС₅₀ для вируса дикого типа. У 55% (31/56) штаммов вируса определялось снижение чувствительности к лопинавиру более чем в 4 раза, при этом среднее снижение чувствительности к лопинавиру среди 31 штамма было в 27.9 раза.

Через 48 недель после начала терапии лопинавиром/ритонавиром, эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы концентрация РНК ВИЧ ≤400 копий/мл определялась у 93% (25/27), 73% (11/15) и 25% (2/8) больных, у которых исходная чувствительность к лопинавиру была снижена в ≤10 раз, 10-40 раз и ≥40 раз соответственно. В указанных группах концентрация РНК ВИЧ составляла ≤50 копий/мл у 81% (22/27), 60% (9/15) и 25% (2/8) пациентов соответственно.

Недостаточно данных для идентификации мутаций, обуславливающих развитие резистентности к лопинавиру.

Всасывание

Фармакокинетику лопинавира в комбинации с ритонавиром изучали у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов; существенных различий между двумя группами не выявили. Лопинавир практически полностью метаболизируется под действием изоферментов CYP3A. Ритонавир ингибирует метаболизм лопинавира и вызывает увеличение его концентрации в плазме. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут средние равновесные концентрации (C_ss)лопинавира в плазме у ВИЧ-инфицированных пациентов в 15-20 раз превышали таковые ритонавира, а концентрация ритонавира в плазме составляла менее 7% от концентрации при приеме ритонавира в дозе 600 мг 2 раза/сут. EC₅₀ лопинавира in vitro примерно в 10 раз ниже таковой ритонавира. Таким образом, противовирусная активность комбинации лопинавира и ритонавира определяется лопинавиром.

Влияние пищи на всасывание препарата

При применении лопинавира/ритонавира (в лекарственной форме раствор для приема внутрь) с жирной пищей (872 ккал, 56 % калорийности за счет жира) AUC и C_max лопинавира увеличивались на 130% и 56% соответственно по сравнению с таковыми при приеме препарата натощак. Чтобы повысить биодоступность и свести к минимуму вариабельность фармакокинетики, раствор лопинавира/ритонавира следует принимать во время еды.

Распределение

В равновесном состоянии приблизительно 98-99% лопинавира связываются с белками плазмы. Лопинавир связывается с альфа₁-кислым гликопротеином (АКТ) и альбумином, однако у лопинавира более высокое сродство к АКГ. В равновесном состоянии связывание лопинавира с белками плазмы остается постоянным в диапазоне зарегистрированных концентраций, создающихся после приема лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут, и является сопоставимым у здоровых добровольцев и ВИЧ-положительных больных.

Метаболизм

В исследованиях in vitro показано, что лопинавир подвергается окислительному метаболизму преимущественно с участием системы цитохрома Р450 гепатоцитов, в основном под воздействием изофермента CYP3A. Ритонавир - мощный ингибитор изофермента CYP3A, который ингибирует метаболизм лопинавира, что обеспечивает увеличение концентраций лопинавира в плазме крови. После однократного приема 400/100 мг лопинавира/ритонавира (с меченым ¹⁴С-лопинавиром), 89% радиоактивности обеспечено исходным лекарственным препаратом. В организме человека было выявлено, по крайней мере, 13 метаболитов лопинавира. Ритонавир способен индуцировать изоферменты цитохрома Р450, что приводит к индукции его собственного метаболизма. В ходе длительного применения концентрации лопиновира перед применением следующей дозы снижались со временем, стабилизируясь приблизительно через 10-16 дней.

Выведение

Через 8 дней после применения ¹⁴С-лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг приблизительно 10.4±2.3% и 82.6±2.5% принятой дозы ¹⁴С-лопинавира обнаруживаются в моче и кале соответственно. Причем лопинавир в неизмененном виде составляет соответственно 2.2% и 19.8%. После длительного применения менее 3% дозы лопинавира экскретируются в неизмененном виде почками. Клиренс лопинавира при приеме внутрь составляет 5.98±5.75 л/ч.

Особые группы

Фармакокинетика лопинавира не была изучена у пожилых пациентов. Никаких зависящих от пола фармакокинетических различий у взрослых пациентов не установлено. Никаких клинически значимых фармакокинетических различий, зависящих от расы также не установлено.

Дети. Фармакокинетика лопинавира/ритонавира при применении 300/75 мг/м 2 раза/сут и 230/57.5 мг/м² 2 раза/сут была изучена в общей сложности у 53 пациентов в возрасте от 6 месяцев до 12 лет. Применение лопинавира/ритонавира в дозе 230/57.5 мг/м² 2 раза/сут без невирапина и в дозе 300/75 мг/м² 2 раза/сут с невирапином имело сходные концентрации лопинавира в плазме, подобные полученным у взрослых пациентов, принимавших лопинавир/ритонавир в дозе 400/100 мг 2 раза/сут (без невирапина). Применение лопинавира/ритонавира 1 раз/сут у детей не изучалось.

Средние равновесные AUC, С_mах, и C_min лопинавира после применения лопинавира/ритонавира в дозе 230/57.5 мг/м² 2 раза/сут без невирапина (n=12) составляли 72.6±31.1 мкг×ч/мл; 8.2±2.9 и 3.4±2.1 мкг/мл, соответственно; и 85.8±36.9 мкг×ч/мл, 10±3.3 и 3.6±3.5 мкг/мл, соответственно, после применения 300/75 мг/м 2 раза/сут с невирапином (n=12). Невирапин применяли по следующим схемам: 7 мг/кг 2 раза/сут (у пациентов от 6 мес до 8 лет) или 4 мг/кг 2 раза/сут (у пациентов старше 8 лет).

Почечная недостаточность. Фармакокинетика лопинавира не изучалась у пациентов с почечной недостаточностью; т.к. почечный клиренс лопинавира незначителен, снижения общего клиренса у пациентов с почечной недостаточностью не ожидается.

Печеночная недостаточность. Лопинавир преимущественно метаболизируется и выводится печенью. Многократное применение лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут у пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести приводило к 30% увеличению AUC лопинавира и 20% увеличению С_mах по сравнению с ВИЧ-инфицированными пациентами с нормальной функцией печени. Связывание лопинавира с белками плазмы крови было ниже при печеночной недостаточности легкой и средней степени по сравнению с контрольными группами (99.09% по сравнению с 99.31%, соответственно). Применение лопинавира/ритонавира у больных с печеночной недостаточностью тяжелой степени не изучалось (см. раздел "Противопоказания").

Лекарственное взаимодействие

Лопинавир/ритонавир in vitro ингибирует изофермент CYP3A. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A, может привести к увеличению концентраций этого лекарственного препарата в плазме крови, что может усилить или продлить его терапевтическое или побочное действие (см. раздел "Противопоказания").

В терапевтических концентрациях лопинавир/ритонавир не ингибирует изоферменты CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1A2.

Лопинавир/ритонавир in vivo индуцирует собственный метаболизм и усиливает биотрансформацию некоторых препаратов, метаболизирующихся ферментами системы цитохрома Р450 и путем глюкуронирования.

Лопинавир/ритонавир метаболизируется с участием изофермента CYP3A. Ожидается, что препараты, которые индуцируют активность изофермента CYP3A, могут увеличивать клиренс лопинавира, что может привести к снижению концентраций лопинавира в плазме крови. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и других препаратов, которые ингибируют изофермент CYP3A, может увеличить плазменные концентрации лопинавира.

— синдром приобретенного иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекция) у взрослых и детей в возрасте от 6 месяцев в составе комбинированной антиретровирусной терапии.

Внутрь. Раствор для приема внутрь Калетра^® следует принимать во время еды.

Дозу отмеряют с помощью калиброванного шприца (дозатора).

Взрослые

Препарат Калетра^® применяется в дозе:

- 400/100 мг ( 5 мл раствора) 2 раза/сут или

- 800/200 мг (10 мл раствора) 1 раз/сут у пациентов с не более чем 2 мутациями, связанными с развитием резистентности к лопинавиру. Применение препарата Калетра^® 1 раз/сут у пациентов с более чем 2 мутациями, связанными с развитием резистентности к лопинавиру, изучено недостаточно, и поэтому противопоказано.

Сопутствующая терапия

Совместное применение препарата Калетра^® 1 раз/сут с препаратами карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин противопоказано.

Омепразол и ранитидин. Применение препарата Калетра^® в лекарственной форме раствор для приема внутрь в сочетании с омепразолом и ранитидином не требует коррекции дозы.

Эфавиренз, невирапин, ампренавир или нелфинавир. Если предполагается снижение чувствительности к лопинавиру (на основании анамнеза или лабораторных данных), то при сочетании с эфавирензом, невирапином, ампренавиром или нелфинавиром рекомендуется увеличение дозы препарата Калетра^® до 533/133 мг (6.5 мл раствора) 2 раза/сут. Одновременное применение препарата Калетра^® 1 раз/сут с эфавирензом, невирапином, ампренавиром или нелфинавиром противопоказано

Дети

Чтобы избежать токсических эффектов этанола и пропиленгликоля при применении препарата Калетра^® (раствор для приема внутрь) у детей, следует учитывать общее количество этих веществ, поступающих в организм при применении содержащих их лекарственных препаратов, в т.ч. препарата Калетра^®.

У детей в возрасте от 6 мес до 12 лет с массой тела от 7 кг до 15 кг рекомендуемая доза препарата Калетра^® (раствор для приема внутрь) составляет 12/3 мг/кг, а с массой тела от 15 кг до 40 кг - 10/2.5 мг/кг (что эквивалентно 230/57.5 мг/м²); препарат Калетра^® назначают во время еды; максимальная доза у детей с массой тела более 40 кг не должна превышать 400/100 мг (5 мл раствора) 2 раза/сут. Применение препарата Калетра^® 1 раз/сут у детей не изучалось.

Врач должен рассчитывать адекватную дозу в мг для каждого ребенка в возрасте до 12 лет и определять соответствующий объем раствора. В таблице 1 содержатся рекомендации по подбору дозы препарата Калетра^® (раствор для приема внутрь) в зависимости от массы тела у детей.

Таблица 1. Рекомендации по подбору дозы препарата Калетра^® в зависимости от массы тела у детей.

*дозу подбирают с учетом содержания лопинавира в растворе лопинавир/ритонавир (80/20 мг/мл).

Примечание: у детей в возрасте старше 12 лет рекомендации по дозированию соответствуют таковым у взрослых.

Сопутствующая терапия

Если у детей от 6 месяцев до 12 лет предполагается снижение чувствительности к лопинавиру (на основании анамнеза или лабораторных данных), то при сочетании с эфавирензом, невирапином, ампренавиром или нелфинавиром рекомендуется увеличение дозы препарата Калетра^® до 13/3.25 мг/кг 2 раза/сут у детей с массой тела от 7 кг до 15 кг и до 11/2.75 мг/кг 2 раза/сут у детей с массой тела от 15 кг до 45 кг (примерно 300/75 мг/м²). Максимальная доза у детей с массой тела более 45 кг не должна превышать 533/133 мг 2 раза/сут. В Таблице 2 содержатся рекомендации по подбору доз препарата Калетра^® (раствор для приема внутрь) в зависимости от массы тела при применении препарата в комбинации с эфавирензом, невирапином, ампренавиром или нелфинавиром у детей.

Таблица 2. Рекомендации по подбору дозы препарата Калетра^® в комбинации с эфавирензом, невирапином, ампренавиром или нелфинавиром в зависимости от массы тела у детей.

Рекомендации по дозированию на основании площади поверхности тела (м²)

Дети в возрасте от 6 месяцев: рекомендуемая доза препарата Калетра^® составляет 230/57.5 мг/м² 2 раза/сут во время еды, максимальная доза - 400/100 мг 2 раза/сут. Для некоторых детей, одновременно получающих эфавиренз, невирапин, ампренавир или нелфинавир, эта доза может быть недостаточна. В таких случаях возможно ее увеличение до 300/75 мг/м².

Таблица 3. Рекомендации по применению раствора для приема внутрь Калетра^® у детей.

* Площадь поверхности тела (ППТ) может быть рассчитана по следующей формуле: ППТ (м²)= квадратный корень из (рост в см × масса тела в кг/3600).

Особые группы пациентов

Применение у пациентов пожилого возраста. Количество пациентов в возрасте 65 лет и старше было недостаточным для оценки возможных отличий их ответа на лечение лопинавиром/ритонавиром по сравнению с таковым у пациентов более молодого возраста. При применении лопинавира/ритонавира у пациентов пожилого возраста следует соблюдать осторожность, учитывая повышенную частоту снижения функции печени, почек или сердца, сопутствующие заболевания и сопутствующую терапию.

Печеночная недостаточность. Лопинавир/ритонавир преимущественно метаболизируется и выводится печенью, поэтому следует соблюдать осторожность при применении лопинавира/ритонавира у пациентов с печеночной недостаточностью. Применение лопинавира/ритонавира у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени не изучалось (см. раздел "Противопоказания").

Взрослые

Наиболее частыми побочными реакциями, связанными с приемом лопинавира/ритонавира, являлись диарея, тошнота, рвота, гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия. Диарея, тошнота и рвота могут возникать уже в начале терапии, в то время как гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия могут развиться позднее.

Умеренно выраженные и серьезные побочные реакции приведены ниже с указанием частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100).

Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности, в т.ч. крапивница и ангионевротический отек; нечасто - синдром восстановления иммунитета.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота; часто - рвота, боль в животе (верхних и нижних отделах), гастроэнтерит, колит, диспепсия, панкреатит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморрой, метеоризм, вздутие живота; нечасто - запор, стоматит, язвы слизистой оболочки полости рта, дуоденит, гастрит, желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. ректальное кровотечение), сухость во рту, язвенная болезнь желудка и кишечника, недержание кала.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, в т.ч. повышение активности ACT, АЛТ, ГГТ, гепатомегалия, холангит, стеатоз печени.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, мигрень, бессонница, невропатия, периферическая невропатия, головокружение; нечасто - агевзия, судороги, тремор, цереброваскулярные нарушения.

Нарушения психики: часто - тревожность; нечасто - необычные сновидения, снижение либидо.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - артериальная гипертензия; нечасто - атеросклероз, инфаркт миокарда, AV-блокада, недостаточность трехстворчатого клапана, тромбоз глубоких вен.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - сыпь (в т.ч. макуло-папулезная), липодистрофия (в т.ч. истощение подкожной жировой клетчатки в области лица), дерматит, экзема, себорея, усиленное потоотделение в ночное время, зуд; нечасто - алопеция, капиллярит, васкулит.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - скелетно-мышечная боль, в т.ч. артралгия и боль в спине, миалгия, мышечная слабость, спазмы мышц; нечасто - рабдомиолиз, остеонекроз.

Метаболические нарушения и нарушения со стороны эндокринной системы: часто - гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, снижение массы тела, снижение аппетита, сахарный диабет; нечасто - увеличение массы тела, лактоацидоз, повышение аппетита, мужской гипогонадизм.

Со стороны почек и мочеводящих путей: часто - почечная недостаточность; нечасто - гематурия, нефрит.

Со стороны репродуктивной системы: часто - эректильная дисфункция, аменорея, меноррагия.

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия, лейкопения, нейтропения, лимфаденопатия.

Со стороны органов чувств: нечасто - вестибулярное головокружение, шум в ушах, нарушение зрения.

Инфекции: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей; часто - инфекции нижних дыхательных путей, инфекции кожи и подкожной жировой клетчатки, в т.ч. целлюлит, фолликулит и фурункулез.

Общие реакции: часто - слабость, астения.

Изменение лабораторных показателей: увеличение концентрации глюкозы, мочевой кислоты, общего холестерина, общего билирубина, триглицеридов, липазы, амилазы, КФК, снижение концентрации неорганического фосфора, гемоглобина, снижение КК.

Пострегистрационный опыт применения

Дети

Профиль побочных эффектов у детей в возрасте от 6 мес до 12 лет был сходным с таковым у взрослых. Чаще всего наблюдались сыпь, дисгевзия, рвота, диарея.

Со стороны лабораторных показателей у детей зарегистрированы следующие изменения: увеличение содержания общего билирубина, общего холестерина, повышение активности амилазы, повышение активности ACT, АЛТ, нейтропения, тромбоцитопения, повышение или снижение содержания натрия.

При применении лопинавира/ритонавира были также зарегистрированы отдельные случаи гепатита, токсического эпидермального некролиза, синдрома Стивенса-Джонсона, многоформной экссудативной эритемы, брадиаритмии и реакций гиперчувствительности (характеризующиеся лихорадкой, сыпью и желтухой).

— повышенная чувствительность к лопинавиру, ритонавиру или к вспомогательным компонентам препарата;

— печеночная недостаточность тяжелой степени;

— одновременное применение препаратов, клиренс которых значительно зависит от метаболизма посредством изофермента CYP3A. К таким препаратам относятся: астемизол, блонансерин, терфенадин, мидазолам, триазолам, цизаприд, пимозид, салметерол, силденафил (только в случае его применения для лечения легочной гипертензии, см. раздел "Лекарственное взаимодействие"), тадалафил (только в случае его применения для лечения легочной гипертензии, см. раздел "Лекарственное взаимодействие"), варденафил, аванафил, вориконазол, алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (ловастатин, симвастатин), фосампренавир, алфузозин, фузидовая кислота, амиодарон, кветиапин;

— одновременное применение с препаратами зверобоя, боцепревиром;

— одновременное применение с кетоконазолом и итраконазолом в высоких дозах (более 200 мг/сут);

— одновременное применение препарата Калетра^® в стандартной дозе с рифампицином;

— одновременное применение препарата Калетра^® и типранавира с низкой дозой ритонавира;

— детский возраст до 6 месяцев;

— применение препарата Калетра^® 1 раз/сут в комбинации с карбамазепином, фенобарбиталом или фенитоином;

— применение препарата Калетра^® 1 раз/сут в комбинации с препаратами эфавиренз, невирапин, ампренавир или нелфинавир;

— применение препарата Калетра^® 1 раз/сут у пациентов с более чем двумя мутациями, связанными с развитием резистентности к лопинавиру;

— непереносимость фруктозы.

С осторожностью:

— вирусный гепатит В и С;

— цирроз печени;

— печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести;

— повышение активности печеночных ферментов;

— почечная недостаточность;

— панкреатит;

— гемофилия А и В;

— дислипидемия (гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия);

— беременность;

— алкоголизм;

— эпилепсия;

— черепно-мозговая травма;

— заболевания головного мозга;

— детский возраст до 18 лет;

— пациенты пожилого возраста старше 65 лет;

— пациенты с органическими заболеваниями сердца, пациенты с расстройствами проводящей системы сердца в анамнезе или пациенты, принимающие препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир);

— одновременное применение с препаратами для лечения эректильной дисфункции, а именно с силденафилом (см. "Лекарственное взаимодействие"), тадалафилом;

— одновременное применение с фентанилом, розувастатином, бупропионом, вдыхаемыми или вводимыми через нос глюкокортикоидами (например, флутиказоном, будесонидом), антиаритмическими препаратами (например, бепридилом, лидокаином, хинидином), дигоксином, ламотриджином, вальпроевой кислотой (см. "Лекарственное взаимодействие");

— одновременное применение с препаратами, удлиняющими интервал QT;

— одновременное применение препаратов дисульфирам или метронидазол (см. "Лекарственное взаимодействие").

Беременность

При беременности препарат применяют только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

При необходимости применения препарата Калетра^® в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

Нарушение функции печени

Лопинавир/ритонавир в основном метаболизируется в печени. В связи с этим следует соблюдать осторожность при назначении препарата Калетра^® пациентам с нарушениями функции печени легкой и средней степени. Применение лопинавира/ритонавира не изучалось у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени. Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что у ВИЧ-позитивных больных с гепатитом С и нарушениями функции печени легкой или средней степени возможно увеличение концентрации лопинавира в плазме крови примерно на 30%, а также снижение его связывания с белками плазмы крови. При наличии у пациента гепатита В или С или значительного увеличения активности аминотрансфераз перед началом лечения повышен риск дальнейшего их увеличения. В пострегистрационных исследованиях зарегистрированы случаи нарушения функции печени (в т.ч. с летальным исходом), которые обычно наблюдались у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и сопутствующим хроническим гепатитом или циррозом печени, получавших избыточную лекарственную терапию. Причинно-следственная связь таких случаев с терапией лопинавиром/ритонавиром не установлена.

Были зарегистрированы случаи повышения активности трансаминаз при одновременном повышении концентрации билирубина или без такового в течение 7 дней после начала применения лопинавира/ритонавира в сочетании с другими противовирусными средствами. В некоторых случаях нарушения функции печени были серьезными, однако причинно-следственная связь таких случаев с терапией лопинавиром/ритонавиром не установлена. В подобных ситуациях целесообразно чаще контролировать активность АСТ/АЛТ, особенно в первые месяцы после назначения лопинавира/ритонавира.

Нарушение функции почек

Поскольку почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначителен, у пациентов с почечной недостаточностью не ожидается увеличение плазменной концентрации лопинавира/ритонавира. Т.к. лопинавир и ритонавир активно связываются с белками плазмы крови, маловероятно, что они будут значительно выводиться при гемодиализе или перитонеальном диализе.

Этанол и пропиленгликоль

Раствор для приема внутрь лопинавир/ритонавир содержит этанол (42.4% об./об.) и пропиленгликоль (15.3% масс/об.). В 1 мл препарата содержится 356.3 мг этанола и 152.7 мг пропиленгликоля. Этанол конкурентно ингибирует метаболизм пропиленгликоля при совместном их применении, что может приводить к повышению концентрации пропиленгликоля.

Этанол может быть потенциально опасен для пациентов с заболеваниями печени, алкоголизмом, эпилепсией, черепно-мозговой травмой, заболеваниями головного мозга, беременных женщин и детей.

Чтобы избежать токсических эффектов этанола и пропиленгликоля у детей, следует учитывать общее количество этих веществ, поступающих в организм при применении содержащих их лекарственных препаратов. У детей, принимающих лопинавир/ритонавир в виде раствора для приема внутрь, необходим тщательный мониторинг таких реакций, как повышение осмолярности (с лактоацидозом или без него) и концентрации креатинина в плазме крови, поражение почек, угнетение ЦНС (включая помрачнение сознания, кому и апноэ), судороги, артериальная гипотензия, сердечные аритмии, изменения на ЭКГ и гемолиз.

В стандартной дозе препарата Калетра^® (раствор для приема внутрь) содержится 0.8 г фруктозы, что следует принимать во внимание при назначении препарата пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы.

Содержащийся в растворе для приема внутрь глицерол (до 0.3 г в одной дозе) может в случае передозировки препарата вызывать головную боль и желудочно-кишечное расстройство.

Содержащийся в растворе для приема внутрь калия ацесульфам в случае передозировки препарата может вызвать желудочно-кишечное расстройство. Наличие в составе препарата ацесульфама калия также следует учитывать пациентам, которым назначена диета с низким содержанием калия.

Недоношенные младенцы

Безопасная и эффективная доза препарата Калетра^® (раствор для приема внутрь) у недоношенных младенцев не определена. Принимая во внимание потенциальные токсические эффекты этанола и пропиленгликоля, препарат Калетра^® (раствор для приема внутрь) противопоказан у недоношенных младенцев в раннем послеродовом периоде.

Недоношенные младенцы находятся в группе риска по возникновению побочных реакций, вызванных пропиленгликолем, вследствие сниженной способности к его метаболизму, приводящей к накоплению пропиленгликоля в организме.

В пострегистрационных исследованиях, преимущественно у недоношенных младенцев, получавших препарат Калетра^® (раствор для приема внутрь), были описаны угрожающие жизни случаи кардиотоксичности (включая полную атриовентрикулярную блокаду, брадикардию и кардиомиопатию), лактоацидоз, острая почечная недостаточность, угнетение ЦНС и случаи затруднения дыхания со смертельным исходом

Сахарный диабет/гипергликемия

В пострегистрационном периоде у ВИЧ-инфицированных больных, получавших ингибиторы протеазы, были зарегистрированы случаи развития и декомпенсации сахарного диабета и гипергликемии. Для лечения данных состояний в некоторых случаях приходилось назначать инсулин или пероральные гипогликемические препараты, или повышать их дозы. В некоторых случаях развивался диабетический кетоацидоз. У некоторых пациентов гипергликемия сохранялась после отмены ингибитора протеазы. Сообщения о таких случаях поступали в добровольном порядке, поэтому оценить их частоту и связь с терапией ингибиторами протеазы не представляется возможным.

Панкреатит

У больных, получавших лопинавир/ритонавир, включая больных, у которых наблюдалась выраженная гипертриглицеридемия, наблюдали развитие панкреатита. Зарегистрированы случаи с летальным исходом. Хотя связь этой побочной реакции с применением лопинавира/ритонавира не установлена, значительное повышение концентрации триглицеридов является фактором риска развития панкреатита. У больных с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией повышен риск развития гипертриглицеридемии и панкреатита, а у больных с панкреатитом в анамнезе повышен риск его рецидива во время лечения препаратом Калетра^®.

Следует учитывать возможность развития панкреатита при появлении соответствующих клинических симптомов (тошнота, рвота, боли в животе) или отклонений в лабораторных показателях (например, повышение активности липазы или амилазы сыворотки крови). Пациентов, у которых появляются эти признаки или симптомы, следует обследовать; при наличии клинических показаний следует временно прекратить терапию препаратом Калетра^® и/или другими антиретровирусными препаратами.

Резистентность/перекрестная резистентность

При изучении ингибиторов протеазы наблюдали перекрестную резистентность различной степени выраженности. В настоящее время изучается влияние лопинавира/ритонавира на эффективность последующей терапии другими ингибиторами протеазы.

Гемофилия

У больных гемофилией типа А и В при лечении ингибиторами протеазы описаны случаи кровотечений, включая спонтанное образование подкожных гематом и развитие гемартроза. Некоторым пациентам назначали дополнительные дозы фактора свертывания крови VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы удалось продолжить или возобновить. Причинно-следственная связь или механизм развития подобных побочных реакций при лечении ингибиторами протеазы не установлены.

Удлинение интервала PR

На фоне применения лопинавира/ритонавира у некоторых пациентов отмечалось умеренное бессимптомное удлинение интервала PR. Сообщалось о редких случаях AV-блокады II и III степени при применении лопинавира/ритонавира у пациентов с органическими заболеваниями сердца и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или у больных, принимающих препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир). У таких пациентов препарат Калетра^® следует применять с осторожностью.

Электрокардиограмма

Интервал QT_cF (скорректированный по Фридериция) оценивали в рандомизированном, плацебо-контролируемом перекрестном исследовании с активным контролем (моксифлоксацин 400 мг 1 раз/сут) с участием 39 здоровых взрослых добровольцев. Производилось 10 измерений в течение 12 ч на 3-й день исследования. Максимальное стандартное отклонение QT_cF по сравнению с плацебо составило 3.6 (6.3) мс и 13.1 (15.8) мс для доз лопинавира/ритонавира 400/100 мг 2 раза/сут и 800/200 мг 2 раза/сут соответственно. Изменения, наблюдавшиеся при применении вышеуказанных двух схем дозирования, были приблизительно в 1.5 и 3 раза выше, чем наблюдавшиеся при приеме лопинавира/ритонавира в рекомендуемых дозах 1 раз/сут или 2 раза/сут в равновесном состоянии. Ни у кого из пациентов не было зарегистрировано увеличение интервала QT_cF >60 мс по сравнению с исходным значением; интервал QT_cF не превышал потенциально клинически значимый порог в 500 мс.

В данном исследовании на 3-й день у пациентов, принимавших лопинавир/ритонавир, было также отмечено умеренное увеличение интервала PR. Максимальный интервал PR составлял 286 мс; не наблюдалось развития AV-блокады II или III степени.

Перераспределение жировой ткани

На фоне антиретровирусной терапии наблюдали перераспределение/накопление жировой ткани с отложением в центральных частях тела, в области спины, шеи, появлением "горба буйвола", уменьшением жировых отложений на лице и конечностях, увеличением молочных желез и кушингоидом. Механизм и отдаленные последствия этих нежелательных явлений неизвестны. Их связь с терапией препаратом Калетра^® не установлена.

Повышение концентрации липидов

Лечение лопинавиром/ритонавиром приводило к увеличению концентраций общего холестерина и триглицеридов. Перед началом лечения лопинавиром/ритонавиром и регулярно во время терапии следует контролировать концентрации триглицеридов и холестерина. При наличии нарушений липидного обмена показана соответствующая терапия.

Синдром восстановления иммунитета

У пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, в т.ч. с применением лопинавира/ритонавира, наблюдали развитие синдрома восстановления иммунитета. На фоне восстановления иммунной функции в начале комбинированной антиретровирусной терапии возможно обострение бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций (вызванных такими возбудителями, как Mycobacterium avium, цитомегаловирус, Pneumocystis jiroveci (Pneumocystis carinii) или Mycobacterium tuberculosis), что может потребовать дополнительного обследования и лечения.

На фоне развития синдрома восстановления иммунитета наблюдалось развитие аутоиммунных заболеваний, таких как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре, однако срок возникновения данных явлений может значительно варьировать и составлять несколько месяцев от начала терапии.

Остеонекроз

Известно, что многие факторы играют роль в этиологии остеонекроза (прием ГКС, злоупотребление алкоголем, высокий ИМТ, выраженная иммуносупрессия и другие). В частности, сообщается о случаях развития остеонекроза у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Поэтому таким пациентам необходимо обращаться к врачу при появлении боли, скованности в суставах и нарушении двигательной функции.

Применение у пациентов пожилого возраста

Количество пациентов в возрасте 65 лет и старше было недостаточным для оценки возможных отличий их ответа на лечение лопинавиром/ритонавиром по сравнению с таковым у пациентов более молодого возраста. При применении лопинавира/ритонавира у пожилых пациентов следует соблюдать осторожность, учитывая повышенную частоту снижения функции печени, почек и сердца, сопутствующие заболевания и сопутствующую терапию.

Применение у детей

Безопасность и фармакокинетический профиль лопинавира/ритонавира у детей в возрасте до 6 мес не установлены. У ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет профиль побочных эффектов в клиническом исследовании был сходным с таковым у взрослых.

Применение лопинавира/ритонавира 1 раз/сут у детей не изучалось.

Взаимодействие

Препараты, одновременное применение которых с лопинавиром/ритонавиром противопоказано: астемизол, блонансерин, терфенадин, мидазолам, триазолам, цизаприд, пимозид, салметерол, силденафил (только в случае его применения для лечения легочной гипертензии, см. "Лекарственное взаимодействие"), тадалафил (только в случае его применения для лечения легочной гипертензии, см. "Лекарственное взаимодействие"), варденафил, аванафил, вориконазол, алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (ловастатин, симвастатин), фосампренавир, алфузозин, фузидовая кислота, амиодарон, кветиапин, препараты зверобоя, боцепревир; применение с кетоконазолом и итраконазолом в высоких дозах (более 200 мг/сут), применение стандартной дозы препарата Калетра^® с рифампицином, применение препарата Калетра^® и типранавира с ритонавиром в низкой дозе, применение препарата Калетра^® 1 раз/сут в комбинации с карбамазепином, фенобарбиталом или фенитоином, применение препарата Калетра^® 1 раз/сут в комбинации с препаратами эфавиренз, невирапин, ампренавир или нелфинавир.

Препараты, одновременное применение которых с лопинавиром/ритонавиром не рекомендуется: одновременное применение лопинавира/ритонавира и флутиказона, а также других ГКС, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, таких как будесонид, за исключением случаев, когда потенциальная польза от такой терапии превышает риск возникновения системных кортикостероидных эффектов, включая синдром Кушинга и угнетение функции коры надпочечников.

Препараты, при одновременном применении которых с лопинавиром/ритонавиром необходимо соблюдать осторожность: верапамил, атазанавир, фенирамин, хинидин, эритромицин, кларитромицин, препараты для лечения эректильной дисфункции, а именно силденафил, тадалафил, одновременное применение с фентанилом, розувастатином, аторвастатином, бупропионом, одновременное применение с антиаритмическими средствами, такими как бепридил, лидокаин и хинидин, одновременное применение с дигоксином, ламотриджином, вальпроевой кислотой.

Препарат Калетра^® не является средством для полного излечения ВИЧ-1 инфекции, и у пациентов могут сохраняться заболевания, связанные с ВИЧ-1-инфекцией, в т.ч. оппортунистические инфекции. При использовании препарата Калетра^® пациенты должны находиться под наблюдением врача.

Для того чтобы избежать распространения ВИЧ-1 инфекции пациентам следует рекомендовать следующее:

- не передавать другим людям одноразовые иглы и другие инструменты для инъекций;

- не передавать другим людям личные вещи, на которых могут быть кровь или биологические жидкости, такие как зубные щетки и бритвы;

- не иметь никаких половых контактов без защиты. Всегда практиковать безопасный секс с использованием латексных или полиуретановых презервативов, чтобы снизить риск контакта со спермой, влагалищными выделениями или кровью;

- воздержаться от кормления грудью. Неизвестно, может ли ребенок получить препарат Калетра^® с грудным молоком, и может ли препарат нанести вред ребенку. Кроме того, матери, инфицированные ВИЧ-1, не должны кормить грудью, потому что ребенок может быть инфицирован ВИЧ-1 через грудное молоко.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При развитии побочных эффектов, которые могут влиять на указанные способности (например, головокружения) рекомендуется воздержаться от вождения автотранспорта и управления механизмами. Исследования влияния лопинавира/ритонавира на способность к вождению автотранспорта и управления механизмами не проводились.

Имеются сообщения о случаях передозировки препаратом Калетра^® в лекарственной форме раствор для приема внутрь. Сообщалось о следующих эффектах, возникших на фоне случайной передозировки у недоношенных младенцев: полная AV-блокада, кардиомиопатия, лактоацидоз, острая почечная недостаточность. Препарат Калетра^® в лекарственной форме раствор для приема внутрь является высококонцентрированным и содержит 42.4% (об./об.) этанола и 15.3% (масс/об.) пропиленгликоля, поэтому следует проявлять особое внимание при точном расчете дозы лопинавира/ритонавира для предупреждения передозировки, особенно в случае применения препарата у младенцев и детей раннего возраста.

В настоящее время клинический опыт острой передозировки лопинавиром/ритонавиром у людей ограничен. Специфического антидота не существует. Лечение состоит из мероприятий, направленных на поддержание жизнеобеспечения организма, включая контроль жизненно важных функций организма и наблюдение за клиническим состоянием пациента. При необходимости удаляют неабсорбированный лекарственный препарат с помощью промывания желудка; может быть показано применение активированного угля. Т.к. лопинавир/ритонавир в высокой степени связывается с белками плазмы крови, то применение диализа нецелесообразно. Однако в случае передозировки препаратом Калетра^®, раствор для приема внутрь, диализ может быть использован для удаления этанола и пропиленгликоля.

Комбинация лопинавир/ритонавир in vitro и in vivo является ингибитором изофермента CYP3A. Одновременное применение препарата лопинавира/ритонавира и препаратов, в основном метаболизирующихся изоферментом CYP3A (например, дигидропиридиновые блокаторы медленных кальциевых каналов, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, иммунодепрессанты и ингибиторы фозфодиэстеразы 5 (ФДЭ5)), может привести к увеличению плазменных концентраций этих препаратов, терапевтическое и побочное действие которых может усиливаться и продлеваться. У препаратов, которые активно метаболизируются изоферментом CYP3A и имеют высокий пресистемный метаболизм, при приеме одновременно с лопинавиром/ритонавиром более часто наблюдается значительное увеличение AUC (более чем 3-кратное). Препараты, которые противопоказаны именно по причине нежелательного взаимодействия и возможности развития серьезных побочных эффектов, перечислены в разделе "Противопоказания".

Лопинавир/ритонавир метаболизируется под действием изофермента CYP3А. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и препаратов, индуцирующих изофермент CYP3А, может уменьшить плазменные концентрации лопинавира в плазме и снизить его терапевтический эффект.

Одновременное применение лопинавира/ритонавира и других препаратов, которые ингибируют изофермент CYР3А, может увеличить плазменные концентрации лопинавира, хотя эти изменения не были отмечены при одновременном применении с кетоконазолом.

Препараты для лечения ВИЧ

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)

Ставудин и ламивудин

Не наблюдалось изменений фармакокинетики лопинавира при одновременном применении лопинавира/ритонавира со ставудином и ламивудином по сравнению с терапией только лопинавиром/ритонавиром.

Диданозин

Диданозин рекомендуется принимать натощак; поэтому диданозин должен применяться за час до или спустя 2 часа после приема раствора Калетра^® во время еды.

Зидовудин и абакавир

Лопинавир/ритонавир индуцирует глюкуронирование, поэтому препарат может уменьшить концентрации зидовудина и абакавира в плазме крови. Клиническое значение этого потенциального взаимодействия неизвестно.

Тенофовир

Исследование показало, что лопинавир/ритонавир увеличивает концентрацию тенофовира в плазме крови. Механизм этого взаимодействия неизвестен. Пациентов, принимающих лопинавир/ритонавир и тенофовир, следует проводить мониторинг побочных эффектов, связанных с применением тенофовира.

Другие НИОТ

Сообщалось о случаях увеличения активности КФК, миалгии, миозита и рабдомиолиза (пкдко) при приеме ингибиторов протеазы ВИЧ, особенно в комбинации с НИОТ.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

Невирапин

Не отмечалось изменений фармакокинетики лопинавира у здоровых взрослых пациентов во время одновременного применения невирапина и лопинавира/ритонавира. Результаты исследования с участием ВИЧ-положительных детей показали уменьшение концентрации лопинавира во время одновременного применения с невирапином. Предполагается, что лекарственное взаимодействие невирапина и лопинавира/ритонавира у ВИЧ-положительных взрослых пациентов может быть сходным с таковым у детей (возможно снижение концентрации лопинавира). Клиническое значение фармакокинетического взаимодействия неизвестно.

Пациентам, у которых ранее проводилась антиретровирусная терапия или у которых имеются фенотипические или генотипические признаки значительного снижения чувствительности к лопинавиру, при одновременном применении лопинавира/ритонавира с невирапином может потребоваться повышение дозы лопинавира/ритонавира до 533/133 мг 2 раза/сут.

Одновременное применение лопинавира/ритонавира 1 раз/сут с невирапином противопоказано.

Эфавиренз

У больных, получавших ранее различные ингибиторы протеазы, при увеличении дозы лопинавира/ритонавира на 33.3% с 400/100 мг 2 раза/сут до 533/133 мг 2 раза/сут на фоне терапии эфавирензом и двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы концентрация лопинавира в плазме была сопоставимой с таковой при применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза без эфавиренза.

У больных, получавших различные ингибиторы протеазы или имеющих фенотипические или генотипические признаки снижения чувствительности к лопинавиру, при одновременном лечении эфавирензом может потребоваться увеличение дозы лопинавира/ритонавира до 533/133 мг 2 раза/сут.

Увеличение дозы лопинавира/ритонавира до 600/150 мг 2 раза/сут при одновременном применении с эфавирензом увеличивало плазменные концентрации лопинавира приблизительно на 36% и концентрацию ритонавира приблизительно на 56?92 % по сравнению с дозой лопинавира/ритонавира 400/100 мг при приеме 2 раза/сут без эфавиренза (см. раздел "Режим дозирования").

Эфавиренз и невирапин индуцируют изофермент CYP3A и, таким образом, могут уменьшить плазменные концентрации других ингибиторов протеаз ВИЧ при применении в комбинации с лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение лопинавира/ритонавира как с эфавирензом, так и с невирапином 1 раз/сут противопоказано.

Делавирдин

Делавирдин способен увеличивать концентрацию лопинавира в плазме.

Рилпивирин

При одновременном применении рилпивирина с лопинавиром/ритонавиром возможно повышение концентрации рилпивирина, однако изменения дозы лопинавира/ритонавира не требуется. Назначение и подбор дозы рилпивирина должны производиться в соответствии с его инструкцией по применению.

Этравирин

При одновременном применении этравирина с лопинавиром/ритонавиром возможно повышение концентрации этравирина, однако изменения дозы лопинавира/ритонавира не требуется. Назначение и подбор дозы этравирина должны производиться в соответствии с его инструкцией по применению.

Ингибиторы протеазы ВИЧ

Ампренавир

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации ампренавира (прием ампренавира в дозе 750 мг 2 раза/сут в комбинации с лопинавиром/ритонавиром приводит к увеличению AUC, увеличению С_min, C_max при этом существенно не меняется,по сравнению с ампренавиром в дозе 1200 мг 2 раза/сут). Одновременное применение лопинавира/ритонавира и ампренавира способствует снижению концентрации лопинавира (см. раздел "Режим дозирования"). Одновременное применение лопинавира/ритонавира с ампренавиром 1 раз/сут противопоказано.

Фосампренавир

Исследование показало, что одновременное применение лопинавира/ритонавира с фосампренавиром сопровождается снижением концентраций фосампренавира и лопинавира. Адекватные в отношении безопасности и эффективности дозы фосампренавира и лопинавира/ритонавира в комбинации установлены не были.

Индинавир

Лопинавир/ритонавир может увеличивать концентрации индинавира (при сочетании индинавира в дозе 600 мг 2 раза/сут с одновременным применением лопинавира/ритонавира отмечается снижение C_max , увеличение С_min по сравнению с приемом индинавира в дозе 800 мг 3 раза/сут, при этом AUC существенно не изменяется). Доза индинавира, возможно, должна быть уменьшена при одновременном применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут. Прием лопинавира/ритонавира в комбинации с индинавиром 1 раз/сут не был изучен.

Нелфинавир

Лопинавир/ритонавир может увеличить концентрации нелфинавира и метаболита нелфинавира М8 (при преме нелфинавира в дозе 1000 мг 2 раза/сут и лопинавира/ритонавира по сравнению с приемом нелфинавира в дозе 1250 мг 2 раза/сут АUC и C_max существенно не изменяются, наблюдается увеличение С_min ). Одновременное применение лопинавира/ритонавира с нелфинавиром приводит к снижению концентраций лопинавира (см. раздел "Режим дозирования"). Одновременное применение лопинавира/ритонавира с нелфинавиром 1 раз/сут противопоказано.

Ритонавир

При совместном применении лопинавира/ритонавира с дополнительной дозой ритонавира (100 мг 2 раза/сут) наблюдалось увеличение AUC лопинавира на 33% и С_min на 64% по сравнению с приемом лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут.

Саквинавир

Лопинавир/ритонавир увеличивает концентрацию саквинавира (прием саквинавира в дозе 800 мг 2 раза/сут в сочетании с лопинавиром/ритонавиром по сравнению с приемом саквинавира в дозе 1200 мг 3 раза/сут ведет к увеличению AUC, C_max и С_min ). Доза саквинавира при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром 400/100 мг 2 раза/сут, возможно, должна быть уменьшена. Применение лопинавира/ритонавира в комбинации с саквинавиром 1 раз/сут не изучалось.

Типранавир

При одновременном применении типранавира (500 мг 2 раза/сут) с ритонавиром (200 мг 2 раза/сут) и лопинавиром/ритонавиром (400/100 мг 2 раза/сут) происходит уменьшение AUC и С_min лопинавира на 55% и 70% соответственно. Одновременный прием лопинавира/ритонавира и типранавира с низкой дозой ритонавира противопоказан.

Ингибиторы протеазы вируса гепатита С

Телапревир

Одновременное применение лопинавира/ритонавира с телапревиром приводит к снижению C_ss телапревира без изменения C_ss лопинавира.

Боцепревир

Одновременное применение лопинавира/ритонавира с боцепревиром приводит к снижению C_ss боцепревира и лопинавира. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с боцепревиром противопоказано.

Противовирусные препараты - ингибиторы хемокинового рецептора CCR5

Маравирок

Одновременное применение маравирока с лопинавиром/ритонавиром приводит к увеличению концентрации маравирока в плазме крови. При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром в дозе 400/100 мг 2 раза/сут доза маравирока должна быть снижена. Подбор дозы маравирока следует должен производить в соответствии с его инструкцией по применению.

Другие препараты

Наркотические анальгетики

Фентанил

Т.к. лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A4 возможно повышение концентрации фентанила в плазме крови. При одновременном применении лопинавира/ритонавира и фентанила необходимо внимательно контролировать терапевтические и побочные эффекты (включая угнетение дыхания).

Антиаритмические средства

Бепридил, лидокаин и хинидин

При одновременном назначении с лопинавиром/ритонавиром возможно повышение концентраций бепридила, лидокаина и хинидина. Необходима осторожность при применении данных препаратов; следует контролировать их терапевтические концентрации в плазме, если возможно.

Дигоксин

В литературных источниках имеются сведения о том, что одновременное применение ритонавира (300 мг каждые 12 ч) и дигоксина приводило к значительному увеличению концентрации дигоксина в крови. Необходимо соблюдать осторожность при применении лопинавира/ритонавира одновременно с дигоксином с контролем концентрации дигоксина в сыворотке.

Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT

Под влиянием лопинавира/ритонавира концентрации фенирамина, хинидина, эритромицина, кларитромицина могут повышаться с последующим удлинением интервала QT и развитием побочных реакций со стороны сердца. Необходимо соблюдать особую осторожность при одновременном применении лопинавира/ритонавира вместе с препаратами, удлиняющими интервал QT.

Противоопухолевые средства (например, дазатиниб, нилотиниб, винкристин, винбластин)

Возможно увеличение сывороточных концентраций вышеуказанных препаратов при применении одновременно с лопинавиром/ритонавиром, что может привести к возникновению побочных эффектов, обычно связанных с применением данных противоопухолевых препаратов. Дозы нилотиниба и дазатиниба следует подбирать в соответствии с инструкциями по применению данных препаратов.

Антикоагулянты

Возможно влияние на концентрацию варфарина при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Рекомендуется контролировать МНО (международное нормализованное отношение).

Ривароксабан

Одновременное применение ривароксабана с лопинавиром/ритонавиром может вызвать повышение концентрации ривароксабана в плазме крови, что может привести к повышению риска возникновения кровотечений.

Противосудорожные средства (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин)

Известно, что эти препараты могут индуцировать изофермент CYP3A4 и, таким образом, уменьшить концентрацию лопинавира. Одновременное применение лопинавира/ритонавира 1 раз/сут в комбинации с фенобарбиталом, фенитоином или карбамазепином противопоказано.

Кроме того, одновременное применение фенитоина и лопинавира/ритонавира приводит к умеренному уменьшению C_ss фенитоина. При одновременном применении фенитоина и лопинавира/ритонавира следует контролировать концентрации фенитоина в плазме крови.

Ламотриджин и вальпроевая кислота

Снижение концентраций ламотриджина и вальпроевой кислоты наблюдалось при их совместном применении с лопинавиром/ритонавиром. Снижение концентрации ламотриджина достигало 50%. Данные комбинации лекарственных препаратов следует применять с осторожностью. При одновременном применении данных препаратов с лопинавиром/ритонавиром, особенно в период подбора дозы, может потребоваться повышение дозы ламотриджина или вальпроевой кислоты, а также контроль их концентраций в плазме крови.

Антидепрессанты

Бупропион

Одновременное применение бупропиона с лопинавиром/ритонавиром уменьшает плазменные концентрации бупропиона и его активного метаболита (гидроксибупропиона). Если одновременное применение лопинавира/ритонавира с бупропионом необходимо, то его следует проводить под тщательным клиническим контролем эффективности бупропиона без превышения рекомендованной дозы, несмотря на наблюдаемое усиление метаболизма.

Тразодон

Одновременное применение ритонавира и тразодона может привести к увеличению концентрации тразодона. Наблюдались побочные эффекты: тошнота, головокружение, снижение АД и обморок. Применять тразодон с ингибитором изофермента CYP3A4, таким как лопинавир/ритонавир, следует с осторожностью, при необходимости рассмотреть снижение дозы тразодона.

Антипсихотические средства

Кветиапин, блонансерин и пимозид

Т.к. лопинавир/ритонавир является ингибитором изофермента CYP3A, концентрация кветиапина, блонансерина и пимозида в плазме крови может увеличиваться. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и препаратов кветиапин, блонансерин и пимозид противопоказано.

Снотворные средства

Мидазолам и триазолам

Т.к. лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A, концентрация мидазолама и триазолама в плазме крови может увеличиваться, при этом увеличивая риск возникновения выраженного седативного эффекта и дыхательной недостаточности. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и препаратов мидазолам и триазолам противопоказано.

Запрещается применение мидазолама внутрь в комбинации с препаратом Калетра^®, но разрешается с осторожностью применять мидазолам парентерально в комбинации с лекарственным препаратом Калетра^®. В последнем случае необходима госпитализация пациента в отделение интенсивной терапии и тщательное клиническое наблюдение. В случае угнетения дыхательной деятельности и/или пролонгированного седативного эффекта следует назначить соответствующее лечение. Необходима своевременная коррекция дозы мидазолама, особенно при многократном введении.

Стимуляторы моторики ЖКТ, в т.ч. рвотные средства

Цизаприд

Т.к. лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A, концентрация цизаприда в плазме крови может повышаться, при этом увеличивая риск возникновения тяжелых форм аритмий. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и цизаприд противопоказано.

Бета₂-адреномиметики

Салметерол

Т.к. лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A, концентрация салметерола в плазме крови может увеличиваться. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и салметерола может привести к увеличению риска возникновения побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, связанных с применение сальметерола, включая удлинение интервала QT, ощущение сердцебиения и синусовую тахикардию. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и салметерола противопоказано.

Альфа₁-адреноблокаторы

Алфузозин

Т.к. лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A, концентрация алфузозина в плазме крови может повышаться, при этом увеличивая риск развития тяжелой артериальной гипотензии. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и алфузозина противопоказано.

Антиаритмические средства

Амиодарон

Т.к. лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A, концентрация амиодарона в плазме крови может увеличиваться, при этом увеличивая риск развития аритмий и других побочных реакций, ассоциированных с применением амиодарона. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и амиодарона противопоказано.

Алкалоиды спорыньи

Эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин

Т.к. лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A, концентрация эрготамина, дигидроэрготамина, эргометрина и метилэргометрина в плазме крови может повышаться, при этом увеличивая риск токсического эффекта алкалоидов спорыньи, включая вазоспазм и ишемию. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и алкалоидов спорыньи противопоказано.

Противогрибковые средства

Кетоконазол, итраконазол

Сывороточные концентрации итраконазола и кетоконазола могут повышаться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Применение итраконазола и кетоконазола в высоких дозах (>200 мг/сут) в комбинации с лопинавиром/ритонавиром противопоказано.

Вориконазол

Исследование показало, что одновременное применение ритонавира в дозе 100 мг каждые 12 ч снижает равновесную AUC вориконазола в среднем на 39%; одновременное применение лопинавира/ритонавира и вориконазола противопоказано.

Препараты для лечения подагры

При одновременном применении колхицина с лопинавиром/ритонавиром возможно повышение концентрации колхицина в плазме крови. Назначение и подбор дозы колхицина следует проводить в соответствии с его инструкцией по применению.

Антибактериальные средства

Кларитромицин

Лопинавир/ритонавир может вызвать умеренное повышение AUC кларитромицина. У больных с нарушением функции почек (при КК <30 мл/мин) или печени следует рассмотреть возможность уменьшения дозы кларитромицина при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.

Фузидовая кислота

Т.к. лопинавир/ритонавир является ингибитором изофермента CYP3A, концентрация фузидовой кислоты в плазме крови может увеличиваться. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с фузидовой кислотой противопоказано в связи с повышенным риском развития побочных эффектов, связанных с применением фузидовой кислоты, в частности острым некрозом скелетных мышц. При применении фузидовой кислоты для лечения костно-суставных инфекций, когда совместное применение с лопинавиром/ритонавиром неизбежно, необходимо проводить тщательный мониторинг побочных эффектов, возникающих со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани.

Противотуберкулезные препараты

Рифабутин

При одновременном применении рифабутина и лопинавира/ритонавира в течение 10 дней С_mах и AUC рифабутина (неизмененное лекарственное вещество и активного 25-О-дезацетил метаболита) увеличились в 3.5 и в 5.7 раз соответственно. На основании этих данных рекомендуется уменьшение дозы рифабутина на 75% (прием 150 мг через день или 3 раза в неделю) при применении с лопинавиром/ритонавиром. Может потребоваться дальнейшее снижение дозы рифабутина.

Рифампицин

Одновременное применение рифампицина с лопинавиром/ритонавиром сопровождается дозозависимым снижением концентрации лопинавира в плазме по сравнению с применением лопинавира/ритонавира в стандартной дозе 400/100 мг без рифампицина. Применение рифампицина с лопинавиром/ритонавиром в стандартной дозе может привести к потере вирусологического ответа и возможному формированию резистентности к лопинавиру/ритонавиру или к классу ингибиторов протеазы ВИЧ или других применяемых одновременно антиретровирусных препаратов. Совместное применение рифампицина с комбинацией лопинавир/ритонавир в стандартной дозе противопоказано.

При одновременном применении рифампицина с лопинавиром/ритонавиром (800/200 мг 2 раза/сут) снижение концентрации лопинавира в плазме крови достигало 57% по сравнению с применением лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут без одновременного применения рифампицина. При одновременном применении рифампицина с лопинавиром/ритонавиром в дозе 400/400 мг 2 раза/сут соответствующее снижение концентрации лопинавира в плазме крови достигало 7% по сравнению с применением лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут без одновременного применения рифампицина.

В исследованиях с более высокими дозами лопинавира/ритонавира при одновременном применении с рифампицином было отмечено повышение активности АЛТ и ACT; это явление может зависеть от последовательности приема дозы.

При необходимости одновременного применения лопинавира/ритонавира и рифампицина прием лопинавира/ритонавира должен быть начат в стандартной дозе 400/100 мг 2 раза/сут приблизительно за 10 дней до начала приема рифампицина, при этом доза лопинавира/ритонавира должна постепенно повышаться только после начала терапии рифампицином. Необходим тщательный мониторинг функции печени.

Противопаразитарные средства

Возможно снижение терапевтической концентрации атовахона при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Может потребоваться увеличение дозы атовахона.

Глюкокортикоидные средства (ГКС)

Дексаметазон

Дексаметазон может вызвать повышение активности изофермента CYP3A4 и снижение концентрации лопинавира.

Флутиказон

Одновременное применение лопинавира/ритонавира и флутиказона может значительно увеличить плазменные концентрации флутиказона и снизить сывороточные концентрации кортизола. Применять следует с осторожностью. Рекомендуется рассмотреть альтернативы флутиказону, особенно при необходимости длительного применения.

При одновременном применении ритонавира с интраназальными и ингаляционными формами флутиказона и будесонида сообщалось о системных эффектах ГКС, включая синдром Иценко-Кушинга и угнетение функции коры надпочечников.

Совместное применение лопинавира/ритонавира и флутиказона, а также других ГКС, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, таких как будесонид, не рекомендуется, за исключением случаев, когда потенциальная польза от такой терапии превышает риск возникновения системных кортикостероидных эффектов, включая синдром Кушинга и угнетение функции коры надпочечников.

При одновременном применении лопинавира/ритонавира и любого ГКС для ингаляционного и интраназального применения следует проявлять особую осторожность. Следует рассмотреть возможность уменьшения дозы ГКС под тщательным контролем местных и общих реакций или переход на ГКС, который не является субстратом для изофермента CYP3A4 (например, беклометазон). В случае прекращения терапии ГКС следует проводить постепенное снижение дозы в течение длительного периода.

Дисульфирам/метронидазол

Калетра^® раствор для приема внутрь содержит этанол, который может вызвать антабусную реакцию при одновременном применении дисульфирама и других препаратов, вызывающих подобную реакцию, таких как метронидазол.

Блокаторы медленных кальциевых каналов

Фелодипин, нифедипин, никардипин

Может наблюдаться увеличение сывороточных концентраций указанных препаратов при совместном применении с лопинавиром/ритонавиром.

Ингибиторы ФДЭ5

Особую осторожность следует соблюдать при применении силденафила и тадалафила для лечения эректильной дисфункции у пациентов, принимающих лопинавир/ритонавир, поскольку при одновременном применении этих препаратов можно ожидать значительного повышения их концентраций и развития побочных эффектов, таких как артериальная гипотензия и пролонгированная эрекция.

Аванафил

Одновременное применение лопинавира/ритонавира с аванафилом, как ожидается, приводит к значительному увеличению концентрации аванафила в сыворотке крови. Одновременное применение аванафила и лопинавира/ритонавира противопоказано.

Силденафил

Применять силденафил для лечения эректильной дисфункции следует с осторожностью в пониженных дозах (25 мг каждые 48 ч) и чаще контролировать побочные эффекты. Применение силденафила для лечения легочной артериальной гипертензии при одновременном применении лопинавира/ритонавира противопоказано.

Тадалафил

Применение тадалафила для лечения легочной артериальной гипертензии при одновременном применении лопинавира/ритонавира противопоказано.

Применять тадалафил для лечения эректильной дисфункции следует с осторожностью в пониженных дозах (не более 10 мг каждые 72 ч) и чаще контролировать побочные эффекты.

Варденафил

Одновременное применение варденафила с лопинавиром/ритонавиром противопоказано.

Лекарственные препараты на основе лекарственных растений

Пациентам, получающим лопинавир/ритонавир, противопоказано одновременное применение препаратов, содержащих зверобой, т.к. данная комбинация может способствовать снижению концентраций лопинавира/ритонавира в плазме крови. Этот эффект может развиваться вследствие индукции изофермента CYP3A4 и привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

Лопинавир/ритонавир может вызвать значительное повышение плазменных концентраций ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующихся под действием изофермента CYP3A4, таких как ловастатин и симвастатин. Увеличение концентраций этих препаратов может привести к развитию миопатии, в т.ч. рабдомиолиза, поэтому их сочетание с лопинавиром/ритонавиром противопоказано. Розувастатин и аторвастатин, метаболизм которых менее зависим от изофермента CYP3A4, вместе с ритонавиром/лопинавиром следует применять с осторожностью в минимальных дозах. При применении в сочетании с лопинавиром/ритонавиром наблюдалось увеличение С_mах и AUC аторвастатина в 4.7 и 5.9 раза соответственно, что увеличивает риск развития серьезных побочных реакций (миопатии и рабдомиолиза).

Признаков клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с правастатином не выявлено. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от изофермента CYP3A4, поэтому не ожидается взаимодействие с лопинавиром/ритонавиром. Если показано лечение ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы в период применения лопинавира/ритонавира, то рекомендуется применять правастатин или флувастатин.

Иммунодепрессанты

Концентрации этих препаратов в плазме крови (например, циклоспорина, такролимуса и сиролимуса) могут повышаться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Рекомендуется более частый контроль терапевтических концентраций до тех пор, пока концентрации этих препаратов в крови не будут стабилизированы.

Антигистаминные препараты

Астемизол и терфенадин

Т.к. лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A, концентрации астемизола и терфенадина в плазме крови могут повышаться, при этом увеличивая риск возникновения тяжелых форм аритмий. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и астемизола и терфенадина противопоказано.

Метадон

Известно, что лопинавир/ритонавир снижает плазменные концентрации метадона. Рекомендуется контроль плазменных концентраций метадона.

Бупренорфин

Бупренорфин в дозе 16 мг 1 раз/сут не требует изменения дозы.

Пероральные контрацептивы или противозачаточные средства в форме пластыря

Т.к. концентрация этинилэстрадиола в плазме крови может быть снижена при одновременном применении лопинавира/ритонавира и эстрогенсодержащих пероральных контрацептивов или контрацептивных средств в форме пластыря, следует применять альтернативные или дополнительные методы контрацепции.

Сосудорасширяющие средства

При одновременном применении бозентана в сочетании с лопинавиром/ритонавиром наблюдалось увеличение С_mах и AUC бозентана в 6 и 5 раз соответственно. Назначение и подбор дозы бозентана следует проводить в соответствии с его инструкцией по применению.

Клинически значимое взаимодействие не ожидается

Проведенные исследования не выявили клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с дезипрамином, ралтегравиром, омепразолом и ранитидином. С учетом сведений о метаболизме не ожидается клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с флувастатином, дапсоном, триметопримом/сульфаметоксазолом, азитромицином и флуконазолом у пациентов с нормальной функцией почек и печени.

Препарат отпускается по рецепту.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2° до 8°С (в холодильнике). Срок годности – 2 года. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Вне холодильника можно хранить препарат при температуре не выше 25°С в течение 42 дней (6 недель), после чего остаток необходимо уничтожить. На флаконе рекомендуется отметить дату начала хранения вне холодильника.

RUKAL160907