Основной препарат из класса сердечных гликозидов в современной кардиологии — дигоксин (производное шерстистой наперстянки).

Дигоксин

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ
Положительное инотропное действие. Сердечные гликозиды замедляют активное выведение Na+ и способствуют его накоплению в цитоплазме кардиоцитов, из-за чего в саркоплазматический ретикулум закачивается больше Сa2+ (при последующей деполяризации его уровень в цитоплазме будет выше, что сопровождается повышением сократимости миокарда).

Отрицательное хронотропное и батмотропное действие
В пределах терапевтического диапазона сердечные гликозиды:
• уменьшают автоматизм клеток СА- и АВ-узлов;
• повышают их наибольший диастолический потенциал (это объясняют повышением парасимпатического и снижением симпатического тонуса);
• удлиняют эффективный рефрактерный период АВ-узла;
• снижают скорость АВ-проведения.

В концентрациях, превосходящих терапевтический уровень, сердечные гликозиды вызывают:
• синусовую брадикардию;
• в ряде случаев остановку синусового узла;
• замедление АВ-проводимости, вплоть до АВ-блокады;
• повышение симпатического тонуса;
• увеличение автоматизма (проаритмогенное действие токсичных доз сердечных гликозидов);
• возникновение наджелудочковых и желудочковых аритмий (вплоть до ФЖ).

Нейромодуляторное действие. Дигоксин принимает участие в подавлении избыточно активированных нейрогуморальных систем.

ФАРМАКОКИНЕТИКА
При нормальной функции почек (при СКФ ≥60 мл/мин) период полувыведения дигоксина составляет 36–48 ч. В этом случае дигоксин можно назначать 1 раз в сутки. Наибольшая концентрация препарата в сыворотке крови достигается на 8-е сутки. Дигоксин элиминируется из организма в неизмененном виде из-за большого объема распределения (4–7 л на 1 кг массы тела). Он плохо удаляется путем перитонеального диализа или гемодиализа. Препарат преимущественно накапливается в скелетных мышцах, но не в жировой ткани, поэтому дозу пересчитывают на величину тощей массы тела. Биодоступность препарата в таблетках составляет 70–80%. У 10% людей в кишечнике присутствуют Eubacterium lentum, превращающие дигоксин в неактивные метаболиты (характерна рефрактерность к обычным или несколько увеличенным дозам препарата, принимаемым внутрь). При внутривенном введении дигоксин начинает действовать через 20 мин. Наибольшее действие отмечают через 3–4 ч.

ПОКАЗАНИЯ
• Тахисистолическая форма ФП.
• Хроническая сердечная недостаточность.
✧ Сердечные гликозиды клинически высокоэффективны у пациентов с ХСН, синусовым ритмом и фракцией выброса ≤35%.
✧ Клинический эффект наиболее выражен у больных с тяжелой ХСН (ФК III–IV по NYHA);
✧ Дигоксин уменьшает заболеваемость и число госпитализаций, связанных с обострением ХСН, но не влияет на выживаемость больных.
✧ Влияние дигоксина на клиническую картину и уровень фракции выброса не взаимосвязано.
• При синусовом ритме дигоксин — лишь пятый препарат после ингибиторов АПФ, β-адреноблокаторов, антагонистов альдостерона и диуретиков. Его применение требует осторожности, особенно у больных с коронарной патологией.

Выбор подходящей дозы дигоксина
С периода наибольшей концентрации препарата в крови (на 8-е сутки) наступает состояние равновесия, когда назначаемая доза препарата равна выводимой из организма. До наступления состояния равновесия ежедневную назначаемую дозу принято считать насыщающей. С момента наступления состояния равновесия ежедневную дозу считают поддерживающей.
Концентрация препарата в крови и смертность имеют прямую зависимость.
В группе больных с наименьшей концентрацией препарата (≤0,5 нг/мл) уровень смертности незначительный (ниже среднего уровня смертности на 6,3%); примерно таким же он остается, пока концентрация препарата не достигнет 1 нг/мл. При концентрации 1 нг/мл начинается рост смертности, при ее удвоении (т.е. достижении 2 нг/мл) смертность превосходит средний уровень в 1,8 раза.
Безопасного уровня концентрации достигают при назначении 0,25 мг препарата в сутки. Больным с массой тела более 85 кг дигоксин назначают в дозе менее 0,375 мг в сутки, с массой тела менее 55 кг — менее 0,125 мг в сутки. При развитии у больного хронической почечной недостаточности дозу дигоксина снижают соответственно снижению СКФ. Пожилым больным дозу дигоксина следует изначально снижать до 0,0625–0,125 мг в сутки. У женщин интоксикации возникают чаще (по-видимому, из-за меньшей тощей массы тела), поэтому дозу препарата следует снижать. Продолжительность лечения должна соответствовать продолжительности течения болезни. В первые 8 дней лечения
необходимо записывать ЭКГ или проводить холтеровское мониторирование на предмет выявления нарушений ритма и проводимости. «Корытообразное» снижение сегмента ST — признак высокого уровня концентрации препарата в крови (дозу дигоксина целесообразно снизить). После 8-го дня приема препарата контроль за состоянием больного носит обычный характер.

Зависимость смертности от концентрации дигоксина в крови у больных с хронической сердечной недостаточностью и синусовым ритмом.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Даже при использовании невысоких доз (до 0,25 мг в сутки) сохраняется риск развития побочных эффектов (наджелудочковые аритмии возникают в 2–3 раза, АВ-блокады — в 2,5 раза чаще), что обусловливает особую осторожность при назначении дигоксина больным с ИБС, ХСН. При передозировке дигоксина развивается гликозидная интоксикация.

Клинические проявления гликозидной интоксикации

Формы	Клинические проявления
Психические	Спутанность сознания, утомляемость, недомогание, дурнота, нарушение сна
Зрительные	Нечеткость зрения, ксантопсия (предметы кажутся окрашенными в желтый цвет), видение ореола вокруг светящихся предметов
Желудочно-кишечные	Снижение аппетита, тошнота, рвота, различные боли в животе
Дыхательные	Усиление вентиляции легких
Аритмии (экстрасистолия)	Предсердные, из АВ-узла, желудочковые
Нарушения проводимости	СА- и АВ-блокады

 

Наиболее частые осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы:
• экстрасистолия (из АВ-узла и желудочковая);
• АВ-блокада I степени;
• синусовая брадикардия;
• ускоренный АВ-ритм.
В этих случаях необходимо обычное снижение дозы препарата.

Тяжелые осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы:
• выраженная синусовая брадикардия;
• СА-блокады;
• АВ-блокады II и III степени.
В данном случае необходимо введение атропина, иногда — установка кардиостимулятора.

Лечение интоксикации сердечными гликозидами
• В обычных случаях при интоксикации внутривенно капельно вводят 2–4 г калия хлорида (2–4% раствор). Возможно назначение панангина♠ (50 мл).
• Антиаритмические лекарственные средства.
✧ При опасных для жизни нарушениях ритма целесообразно назначать лидокаин и фенитоин. Эти препараты не влияют на АВ-проводимость. Наиболее эффективно
болюсное введение раствора лидокаина с последующим капельным введением.
✧ Амиодарон для устранения нарушения ритма следует назначать с осторожностью, поскольку он повышает концентрацию дигоксина. С еще большей осторожностью следует относиться к β-адреноблокаторам, резко замедляющим АВ-проводимость, что крайне опасно при гликозидной интоксикации.
• Кардиоверсия повышает риск новых тяжелых аритмий, в связи с чем ее применяют только по жизненным показаниям.
• Антидигоксин (Fab-фрагменты антител барана к дигоксину). Дозу рассчитывают на основе общей принятой дозы дигоксина или его концентрации в организме. Антидигоксин вводят в течение 30–60 мин (внутривенно).
✧ Расчет содержания дигоксина в организме.
– При остром отравлении: содержание (мг) = принятое внутрь количество (мг) × 0,5 (средняя биодоступность).
– При длительном приеме: содержание (мг) = (СК × ОР× М)/1000, где СК — сывороточная концентрация дигоксина (нг/мл); ОР — объем распределения (5,6 л/кг); М — масса тела (кг).
✧ Расчет дозы антидигоксина. Доза антидигоксина (мг)= (50 000 × СД)/МД, где 50 000 — молекулярная масса антидигоксина; СД — содержание дигоксина в организме (мг); МД — масса дигоксина.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
Совместный прием других ЛС влияет на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина, что иногда увеличивает риск гликозидной интоксикации, а в ряде случаев требует увеличения дозы.

Фармакологические эффекты при взаимодействии дигоксина с другими препаратами

Препараты	Механизм взаимодействия	Необходимые действия
β-Адреноблокаторы, верапамил, дилтиазем	Замедление СА- и АВ проведения, снижение автоматизма	Контроль ЭКГ для обнаружения блокад

 

Фармакотерапия

Препараты	Механизм взаимодействия	Необходимые действия
Диуретики, влияющие на уровень К+	Снижение концентрации К+, повышение автоматизма, усиление тормозящего действия дигоксина на Na+– K+- аденозинтрифосфат синтетазу	Контроль ЭКГ для обнаружения аритмий, обусловленных гликозидной интоксикацией
Адреномиметики	Повышение автоматизма	Повторная запись ЭКГ для своевременного обнаружения аритмий
β-Адреноблокаторы, верапамил, дилтиазем	Снижение силы сокращения миокарда	Оценка фракции выброса; отмена БКК, β-адреноблокаторов (или снижение дозы), требующая у больных с ХСН специального обсуждения

 

Фармакокинетические взаимодействия дигоксина (по Гудману)

Препараты	Механизм взаимодействия	Изменение сывороточной концентрации дигоксина	Необходимые действия
Колестирамин, неомицин, сульфасала зин	Снижение всасывания дигоксина	Снижение на 25%	Осуществить прием дигоксина за 8 ч до приема препаратов
Антациды	Неизвестен	Снижение на 25%	Назначать препараты в разное время
Отруби	Снижение всасывания дигоксина	Снижение на 25%	Назначать препараты в разное время
Пропафенон, хинидин, верапамил, амиодарон	Снижение почечного клиренса дигоксина и объема распределения	Повышается на 70–100% (!)	Снизить дозу дигоксина на 50%; целесообразен контроль сывороточной концентрации
Левотироксин натрия	Повышение объема распределения и почечного клиренса	Снижается (степень снижения разная)	Целесообразен контроль сывороточной концентрации
Эритромицин, омепразол, тетрациклин	Усиление всасывания дигоксина	Повышается на 40–100% (!)	Целесообразен контроль сывороточной концентрации
Сальбутамол	Повышение объема распределения дигоксина	Снижается на 30%	Целесообразен контроль сывороточной концентрации
Каптоприл, дилтиазем, нифедипин, нитрендипин	Умеренное снижение клиренса и объема распределения	Повышается (степень повышения разная)	Целесообразен контроль сывороточной концентрации
Циклоспорин	Из-за нарушения функции почек снижает клиренс креатинина	Повышается (степень повышения разная)	Контроль сывороточной концентрации желателен при снижении СКФ